《癌细胞》：反转了！科学家首次发现，促癌的TET2突变克隆造血，竟会促进巨噬细胞呈递抗原，增强免疫治疗效果

半年前，英国弗朗西斯·克里克研究所和法国古斯塔夫鲁西研究所的研究人员，在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表一篇重磅研究成果[1]。

他们发现，在非小细胞肺癌患者群体中，与没有发生意义不明克隆性造血（CHIP）的患者相比，发生肿瘤浸润性克隆性造血（TI-CH）的患者死亡或复发风险增加80%；即使与没有发生TI-CH但有CHIP的患者相比，发生TI-CH的患者死亡或复发风险仍增加62%。值得注意的是，研究还发现TET2突变是TI-CH最强的遗传预测因子。

实际上，科学家很早就发现，超过20%的实体瘤患者体内存在克隆性造血，而且这种现象与患者预后不良相关。只不过，克隆性造血如何影响肿瘤免疫环境，以及对免疫治疗有何影响，还无人知晓。近日，有两项研究成果，从不同的角度回答了上述问题。

就在上个月，由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Padmanee Sharma领衔的研究团队，在Cancer Cell上发表的一篇研究论文显示，在TET2突变克隆性造血肿瘤小鼠模型中，会发现TET2突变型髓系细胞（巨噬细胞等）在肿瘤微环境中大量存在，而且TET2突变巨噬细胞的抗原呈递能力增强，能够更有效地交叉启动初始CD8阳性T细胞，进而增强免疫治疗的效果[2]。

今天，由加拿大玛嘉烈公主癌症中心Robert J. Vanner领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表一篇重要研究论文，结果也显示TET2突变克隆性造血，会增强免疫检查点抑制剂的抗癌效果[3]。从机制上来看，在TET2突变的肿瘤浸润白细胞中，免疫检查点抑制剂优先抑制与肿瘤进展相关的细胞状态，同时诱导抗肿瘤状态；此外，TET2突变的单核细胞激活了共刺激程序，TET2突变的T细胞则表现出增强的T细胞记忆特征，且耗竭和调节表型降低。

接下来我们就主要围绕MD安德森癌症中心的研究成果，介绍下TET2突变克隆性造血究竟是如何增强免疫治疗效果的。Sharma团队先构建了TET2突变克隆性造血小鼠模型，然后在此基础上构建胰腺癌模型。

基于小鼠模型，他们发现，TET2突变并不改变循环免疫细胞浸润远端肿瘤的能力；然而，由于TET2突变驱动外周血中的克隆扩增，可以在TET2突变克隆性造血小鼠模型的肿瘤中，观察到更多的免疫细胞。

随后，研究人员分析了TET2突变克隆性造血对免疫治疗效果的影响，发现TET2突变骨髓来源细胞能够有效浸润远端实体瘤，并有助于改善对免疫检查点抑制的效果。

在看到上述结果之后，Sharma团队分析了免疫治疗组和未经治疗组肿瘤的免疫微环境。分析结果显示，在免疫检查点抑制剂治疗后，TET2突变克隆性造血小鼠肿瘤中的MHC-II阳性巨噬细胞数量的增加。以上研究结果让研究人员推测，TET2突变巨噬细胞作为抗原呈递细胞，增强了免疫治疗效果。后续机制研究发现，在免疫治疗后，在IFNγ的刺激下，TET2突变巨噬细胞上调了抗原呈递的MHC-II和抗原交叉呈递的MHC-I；进而激活CD8阳性T细胞，促进细胞毒性分子GzmB的表达。

为了检验上述现象是否在癌症患者体内存在，Sharma团队分析了一个包含35971例非小细胞肺癌患者的队列数据。他们发现，在存在TET2突变克隆性造血的患者肿瘤内，促炎表型的M1巨噬细胞浸润水平更高，而且这个现象还与CD8阳性T细胞丰度增加相关。然而，在没有TET2突变克隆性造血的患者肿瘤中，B细胞和NK细胞的丰度较高。基于转录组的数据也显示，TET2突变克隆性造血确实驱动促炎性肿瘤免疫微环境的形成。

生存分析结果显示，在未接受任何免疫治疗的患者中，TET2突变克隆性造血状态与总生存期之间无显著相关性；然而，TET2突变克隆性造血患者在接受免疫治疗后生存期显著延长（在考虑肺癌亚型、肿瘤突变负荷、性别和年龄等多种因素之后，这种显著性仍然存在）。不难看出，TET2突变克隆性造血确实与癌症患者对免疫治疗响应更好相关。

玛嘉烈公主癌症中心Vanner团队今天发表的研究论文中，他们也发现，发生TET2突变克隆性造血的结直肠癌和黑色素瘤患者的肿瘤中，免疫浸润、炎症和T细胞活化水平增强。在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，TET2突变克隆性造血与临床获益几率提高6倍相关。

总的来说，这两项研究表明，TET2突变克隆性造血会让免疫细胞进入与免疫治疗反应相关的抗肿瘤状态，在免疫检查点抑制剂的处理下，它们就会激发更强大的抗肿瘤免疫。以上两项研究也提示，对于实体瘤患者而言，TET2突变克隆性造血或许是免疫治疗预后好的生物标志物。

参考文献：

[1].Pich O, Bernard E, Zagorulya M, et al. Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis. N Engl J Med. 2025;392(16):1594-1608. doi:10.1056/NEJMoa2413361

[2].Herbrich S, Chaib M, Anandhan S, et al. TET2-mutant clonal hematopoiesis enhances macrophage antigen presentation and improves immune checkpoint therapy in solid tumors. Cancer Cell. Published online October 16, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.09.011

[3].Rondeau V, Bansal S, Buttigieg MM, et al. Response to Immune Checkpoint Blockade is Enhanced in the Presence of Hematopoietic TET2 Inactivation. Cancer Res. Published online November 11, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-3329